Se lo avete preso da adolescenti o da giovani adulti, l’Epstein-Barr potrebbe aver causato la mononucleosi, o “malattia del bacio”, in cui una forte risposta immunitaria contro l’agente patogeno provoca settimane di mal di gola, febbre e stanchezza debilitante. Per ragioni poco conosciute ma abbastanza comuni tra i virus, più tardi si contrae l’Epstein-Barr (Ebv) e più è pericoloso. Se lo avete preso per la prima volta da neonati o da bambini, come la maggior parte delle persone, l’infezione iniziale sarà stata lieve, probabilmente asintomatica e del tutto irrilevante.

E così questo virus è riuscito a passare inosservato, pur avendo infettato quasi l’intera popolazione mondiale. A volte si dice scherzosamente che l’Ebv è “il virus di tutti”. Una volta entrato nel corpo, si nasconde nelle nostre cellule per il resto della vita. Sembra per lo più benigno, ma in alcuni casi può creare problemi seri.

Da quando i virologi Anthony Epstein e Yvonne Barr lo hanno scoperto, nel 1964, il virus è stato collegato non solo alla mononucleosi ma anche ai tumori della testa e del collo, del sangue e dello stomaco. È stato anche associato, in modo più controverso, a diversi disturbi autoimmuni. Di recente il legame con una malattia autoimmune è diventato molto più forte: due studi pubblicati nel 2022 affermano – in modo convincente, secondo gli esperti – che il virus di Epstein-Barr è una delle cause della sclerosi multipla, che spinge il corpo ad attaccare erroneamente il sistema nervoso. “Vent’anni fa, quando accennavi al rapporto tra il virus e la sclerosi multipla, ti consigliavano di lasciar perdere”, dice Alberto Ascherio, l’epidemiologo di Harvard che ha partecipato a uno dei due studi. Ascherio ha esaminato campioni di sangue raccolti in vent’anni per dimostrare che l’infezione da Ebv fa aumentare molto il rischio di sviluppare la sclerosi multipla. Oggi la connessione tra questo virus e la malattia è difficile da ignorare.

Ma com’è possibile che l’Ebv possa avere conseguenze così diverse, da un’infezione appena percettibile a malattie croniche che cambiano la vita? Parlando del sars-cov-2, il mio collega Ed Yong ha osservato che quanto più è grande una pandemia tanto più è strana: il fatto che il numero totale di casi sia alto significa che anche un evento su un milione non è più raro. L’Ebv non è affatto nuovo: appartiene a una famiglia di virus che infettavano i nostri antenati prima che diventassero veramente esseri umani. Colpisce quasi tutti e in rare occasioni ha conseguenze molto insolite. La sua ubiquità ne dimostra la stranezza. Decenni dopo la sua scoperta, stiamo ancora cercando di capire quanto possa essere insolito questo virus così vecchio e familiare. In questo momento stiamo facendo poco per frenarne la diffusione, ma quando l’intera gamma delle sue conseguenze diventerà più chiara, decideremo che dopotutto vale la pena fermarlo.

Fin da quando è stato scoperto, l’Epstein-Barr ha messo in discussione quello che sappiamo sul comportamento dei virus. La prima persona a ipotizzarne l’esistenza fu Denis Burkitt, un chirurgo britannico che lavorava in Uganda. Burkitt era arrivato alla conclusione poco ortodossa che gli insoliti tumori della mascella che continuava a vedere nei bambini piccoli fossero causati da un agente patogeno ancora sconosciuto. I tumori crescevano rapidamente, raddoppiando di dimensioni in 24-48 ore, ed erano pieni di globuli bianchi o linfociti diventati cancerosi. All’epoca questa malattia divenne nota come linfoma di Burkitt. Il chirurgo sospettava che ci fosse un agente patogeno perché i tumori della mascella sembravano diffondersi da una zona all’altra del paese e seguivano schemi stagionali. In altre parole, sembrava un’epidemia.

Nel 1963 la biopsia sulle cellule di una ragazza con il linfoma di Burkitt arrivò al laboratorio di Anthony Epstein, a Londra. Una delle sue studenti, Yvonne Barr, lo aiutò a preparare i campioni. Al microscopio elettronico videro la forma tipica degli herpes, una famiglia di virus che comprende l’herpes genitale, quello labiale e la varicella. Le cellule tumorali, in particolare, erano piene di questo virus. Caso chiuso? Non ancora. A quel tempo l’idea che un virus potesse causare un tumore era “piuttosto remota”, spiega Alan Rickinson, un ricercatore che lavorava nel laboratorio di Epstein negli anni settanta. Inoltre, l’ubiquità del virus ha confuso ulteriormente la situazione. Alcuni critici sottolinearono che, certo, i bambini con il linfoma di Burkitt avevano anticorpi contro l’Ebv, ma li avevano anche i bambini africani sani. E del resto anche quelli statunitensi, gli agricoltori islandesi isolati e gli appartenenti a una remota tribù della foresta pluviale brasiliana. Il virus era ovunque, ma il linfoma di Burkitt era in gran parte confinato all’Africa equatoriale. E se l’Ebv fosse stato solo uno spettatore innocente? Perché il virus non stava causando malattie da nessun’altra parte?

In realtà lo stava facendo. Gli scienziati non sapevano dove cercare fino a quando un colpo di fortuna non li aiutò a capire. Nel 1967 una tecnica di laboratorio di Filadelfia che studiava il rapporto tra l’Ebv e il cancro si ammalò di mononucleosi. Visto che prima era stata una delle poche persone risultate negative agli anticorpi Ebv, aveva regolarmente donato il sangue per gli esperimenti che richiedevano un campione negativo. Quando tornò dopo la malattia, cominciò a risultare positiva, con una carica virale alta. La tempistica suggerì quello che ora sappiamo: l’Ebv è la causa più comune della mononucleosi.

Alla fine gli scienziati trovarono ulteriori collegamenti tra il virus e altri tumori: quello nasofaringeo, quello allo stomaco, il linfoma di Hodgkin e altri linfomi. In totale ha un qualche ruolo nell’1,5 per cento dei tumori nel mondo. Quelli nasofaringei e allo stomaco si sviluppano nelle cellule che rivestono la gola e lo stomaco, che l’Ebv può infettare. Gli altri nei globuli bianchi e nei linfociti. In particolare, il virus infetta i linfociti B, fondamentali per riconoscere nemici potenziali. Se un linfocita B non incontra il nemico, muore nella spietata eliminazione da parte del corpo delle cellule immunitarie inutili. Se invece lo trova, si divide e si trasforma in una cellula B di memoria, che proteggerà la persona dalle infezioni per il resto della sua vita.

La genialità dell’Ebv consiste nel prendere il controllo di questo normale processo. Manipola le cellule B infette illudendole di essere state attivate, spingendole a trasformarsi in cellule B di memoria, in cui il virus può nascondersi per decenni. Occasionalmente l’Ebv esce dal suo nascondiglio, replicandosi quel tanto che gli basta per sopravvivere. Se si replica troppo poco, non troverà un altro ospite prima di essere eliminato dal sistema immunitario. Se lo fa troppo, rischia di danneggiare il suo ospite. Il virus e il sistema immunitario sono in costante equilibrio, l’uno tiene l’altro sotto controllo. C’è “una certa eleganza nel modo in cui questo virus stabilisce una relazione a lungo termine con l’ospite”, afferma Sumita Bhaduri-McIn­tosh, virologa specializzata nell’Epstein-Barr e nelle malattie infettive dell’università della Florida.

Quando questo equilibrio si rompe, un possibile risultato è il tumore. Nell’ambito della sua manipolazione delle cellule infette, l’Ebv sembra sopprimere il loro normale processo di morte. E se la cellula che si rifiuta di morire ha altre proprietà anomale, ci si può ammalare di un tumore come il linfoma di Burkitt. “Nella maggior parte dei casi, quando il virus è presente in questo tumore, e successivamente in altri, fa parte di una catena”, dice Rickinson. “Ovviamente non è l’unico motore della crescita”. Questo spiega perché non provoca un tumore in tutte le persone che infetta ma solo in quelle che hanno avuto la sfortuna di aver acquisito anche l’insieme sbagliato di altre mutazioni. Nel caso del linfoma di Burkitt, le cellule cancerose riorganizzano anche i cromosomi in uno strano modo che, come hanno scoperto i ricercatori, è collegato alla malaria. Questo spiega la diffusione geografica che aveva osservato Burkitt. L’Ebv è ovunque, ma il linfoma di Burkitt è comune solo nei luoghi in cui la malaria è endemica.

L’Epstein-Barr è stato il primo virus umano collegato non solo allo sviluppo immediato di una malattia, ma anche a tumori che possono comparire anni dopo l’infezione iniziale. Ha messo in discussione il paradigma tradizionale dei virus che causano malattie nel breve termine per poi conferire immunità. Dopotutto, il virus rimane all’interno del nostro corpo e continua a interagire con il sistema immunitario per il resto della nostra vita.

Nel corso degli anni sono emerse nuove possibili abilità insolite dell’Ebv. Il virus o i suoi anticorpi sembravano presenti in modo sproporzionato nelle persone che soffrono di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il lupus e la sclerosi multipla, nonché in quelle con la sindrome da stanchezza cronica, nota anche come encefalomielite mialgica. Queste condizioni croniche, i cui meccanismi biologici sono ancora più sfuggenti di quelli del tumore, risultano particolarmente difficili da studiare. Anche se le correlazioni tra l’Ebv e questi disturbi sono suggestive, non sono in alcun modo provate in modo definitivo. Le persone che hanno queste patologie potrebbero quasi tutte avere l’Ebv, ma ce l’hanno anche quasi tutte quelle sane. “Quando hai il 95 per cento di soggetti infetti nel gruppo di controllo, arrivare a conclusioni epidemiologiche non è facile”, dice Paul Farrell, ricercatore dell’Imperial college di Londra.

Il recente studio di Ascherio a Harvard ha aggirato questo problema esaminando i campioni di sangue prelevati da persone nell’arco di vent’anni. La raccolta proveniva dal dipartimento della difesa statunitense, che conserva il siero dei test di routine per l’hiv.

Tra i dieci milioni di adulti di cui erano stati raccolti i campioni, i ricercatori sono stati in grado di trovare un numero sufficiente di persone inizialmente negative all’Ebv ma che l’hanno contratto nel giro di vent’anni. Quelli che si erano infettati avevano una probabilità 32 volte superiore alla media di sviluppare la sclerosi multipla. Un secondo studio di Stanford aggiunge una possibile causa a questa correlazione: alcuni pazienti con sclerosi multipla hanno anticorpi che si legano sia a una proteina dell’Ebv sia a una proteina del cervello, che nella sclerosi multipla è erroneamente presa di mira dal sistema immunitario. Questo tipo di reazione crociata è stata a lungo sospettata nella sclerosi multipla, ma solo ora è stata identificata. Come nel caso dei tumori associati all’Ebv, tuttavia, solo una piccola percentuale di persone infettate dal virus finisce per ammalarsi di sclerosi multipla, quindi devono esserci in gioco altri fattori scatenanti. Siamo solo all’inizio della comprensione di questo processo.

Il covid-19 ha alimentato l’interesse per le conseguenze a lungo termine del virus Epstein-Barr. Un recente studio sul long covid ha rilevato che l’infezione da Ebv è uno dei quattro principali fattori di rischio, suggerendo che alcuni sintomi a lungo termine potrebbero essere causati dalla riattivazione dell’Ebv quando il corpo è indebolito dalla lotta contro il coronavirus. Questa associazione forse non è sorprendente. L’affaticamento debilitante che si osserva nel long covid e in altre sindromi post-virali somiglia, in qualche modo, a quello causato dalla mononucleosi. Negli anni ottanta i medici che notavano la somiglianza avevano cominciato a diagnosticare la sindrome da virus di Epstein-Barr cronico ai pazienti in cui affaticamento e mal di gola, così come nella mononucleosi, non andavano via per mesi. Ma alla fine gli esperti hanno tolto Epstein-Barr dal nome della sindrome e le hanno attribuito il termine più generale di sindrome da stanchezza cronica, perché l’Ebv non sembra essere l’unica causa. La sindrome da stanchezza cronica può avere diverse spiegazioni, ma in alcuni casi il virus può ancora svolgere un ruolo dopo lievi infezioni, sostiene Hank Balfour, un patologo dell’università del Minnesota che ha anche descritto casi di “mononucleosi cronica”, in cui una grave infezione da Ebv innesca sintomi tipici della mononucleosi che persistono o si ripresentano per mesi o addirittura anni. La fase acuta della mononucleosi dura in genere settimane, quindi è già insolitamente lunga per un virus, ma è ben documentata. Tuttavia, non ci sono molte ricerche sulla mononucleosi cronica e la diagnosi non è condivisa da tutti i medici. “Penso che abbia bisogno di più attenzione”, dice Balfour.

In attesa di avere un quadro più chiaro, bisogna chiedersi come pensiamo di gestire un virus che è dovunque, raramente causa malattie gravi ma quando lo fa può avere conseguenze devastanti. Al momento non abbiamo modo di prevenire l’infezione, a parte evitare tutte le interazioni umane in cui si condivide la saliva. Molti ricercatori sperano che il legame con la sclerosi multipla farà tornare l’interesse per la realizzazione di un vaccino contro l’Ebv. Più di dieci anni fa un’azienda farmaceutica ha abbandonato le ricerche su un possibile vaccino che aveva prevenuto con successo la mononucleosi ma non del tutto l’infezione da Ebv. Il risultato era “scoraggiante dal punto di vista economico”, dice Balfour, perché non c’era richiesta per un vaccino che bloccasse solo la mononucleosi. Ma la possibilità di prevenire la sclerosi multipla potrebbe creare un incentivo ulteriore.

Due nuovi vaccini realizzati dai National institutes of health (Nih) statunintensi in collaborazione con la Moderna sono già entrati o stanno per entrare nella fase degli studi clinici. Il punto è se sono migliori di quello vecchio. “L’obiettivo finale naturalmente è prevenire l’infezione, ma anche se non ci riusciamo possiamo comunque ridurre la malattia associata all’Ebv”, sostiene Jeffrey Cohen, un virologo del Nih che lavora su uno dei vaccini. Questo perché le infezioni sintomatiche da Ebv, come la mononucleosi, sono associate a una maggiore probabilità di sviluppare malattie collegate all’Ebv, aggiunge Balfour. Tuttavia, studiare come il vaccino potrebbe fermare le malattie che si sviluppano anni dopo, come i tumori o la sclerosi multipla, sarà molto difficile durante un tipico studio clinico sui vaccini. Le incidenze sono così basse e le malattie impiegano così tanto tempo a manifestarsi che difficilmente una sperimentazione del vaccino su centinaia o migliaia di persone in pochi anni può offrire prove definitive. Molto probabilmente, dice Cohen, se i vaccini funzionano contro la mononucleosi possono essere approvati per prevenire la malattia nelle persone che non sono state ancora infettate dall’Ebv. Quando sarà sul mercato, e centinaia di migliaia di persone lo faranno e saranno seguite per anni, l’effetto del virus su tumori o sclerosi multipla potrebbe finalmente diventare più chiaro.

Tutti i recenti progressi rendono questo momento “affascinante” per la ricerca sull’Ebv, dice Rickinson. “Purtroppo non riuscirò a seguirlo”. Di recente è andato in pensione dopo aver dedicato quasi cinquant’anni allo studio di questo virus enigmatico. Tocca alla nuova generazione scoprire i misteri dell’Ebv ancora irrisolti e magari trovare un modo migliore per conviverci. ◆ bt