Questi composti imitano l’azione di un ormone naturale, un peptide simile al glucagone (glp-1), e per decenni sono stati usati per trattare il diabete. Più di recente sono diventati un metodo molto diffuso per perdere peso. Ma a marzo del 2024 negli Stati Uniti il semaglutide (un agonista del recettore del glp-1 venduto con il nome di Ozempic per il diabete e Wegovy per la perdita di peso) è stato approvato per la cura delle malattie cardiovascolari nelle persone sovrappeso. Ad aprile il tirzepatide (venduto come Mounjaro e Zepbound) ha dato risultati positivi negli studi in fase avanzata per l’apnea notturna. Secondo altri studi, sembra anche in grado di alleviare i disturbi renali cronici.

Questo è solo l’inizio. Con gli agonisti del glp-1 si stanno facendo test per tutto, dalle malattie del fegato alle dipendenze. Un’azienda sta perfino prendendo in considerazione di sperimentarli come farmaci preventivi per le persone a rischio di obesità. I pazienti che assumono il semaglutide sembrano correre un rischio inferiore di overdose da oppioidi, quindi in teoria si potrebbe usare anche per trattare l’abuso di queste sostanze. I farmaci sono stati presi in considerazione anche come trattamento per le infezioni a lungo termine, sono in fase di studio per ritardare l’alzheimer e c’è chi parla perfino dei loro effetti antinvecchiamento e di un potenziale aumento della longevità. Di recente Eric Topol, un cardiologo che dirige lo Scripps research di San Diego, in California, ha scritto su X che gli agonisti del gpl-1 “sono la più importante scoperta di sempre nel campo dei farmaci”.

Le aziende farmaceutiche stanno facendo a gara per trovare, testare e commercializzare nuove versioni e usi di questi farmaci. Ma resta una domanda: come possono gli agonisti del glp-1 – sviluppati per curare il diabete – avere tanti effetti benefici per tutto il corpo? Mentre cercano le risposte, gli scienziati stanno scoprendo dettagli sorprendenti sui molti ruoli dell’ormone glp-1. Questi farmaci sembrano attivare alcuni meccanismi protettivi delle cellule, come la riduzione dell’infiammazione e l’eliminazione dei prodotti di scarto, mantenendo così gli organi più sani. Hanno anche potenti effetti sul cervello, grazie ai quali possono favorire la salute del resto del corpo e perfino influenzare il comportamento.

Il glp-1 è un ormone di breve durata che di solito viene rilasciato nell’intestino dopo un pasto. Una volta nel sangue, aiuta a regolare i livelli di glucosio, stimolando il pancreas a rilasciare insulina (che abbassa i livelli di zucchero nel sangue) e sopprimendo il glucagone (che normalmente li aumenta). Favorisce anche la sensazione di sazietà, in parte agendo sull’intestino per rallentare la velocità con cui il cibo lo attraversa. Ma agisce anche sul cervello: sull’ipotalamo, che controlla la fame, e sui percorsi che regolano il desiderio o craving. Il suo ruolo di regolazione della glicemia spiega il successo dei farmaci che lo imitano nel trattamento del diabete. Il fatto che gli agonisti del glp-1 promuovono la sazietà e regolano il sistema di ricompensa associato al mangiare riducendo la gratificazione spiega perché sono utili per le persone che vogliono perdere peso.

A prima vista, gli effetti più ampi osservati potrebbero sembrare benefici accessori del loro effetto sul peso: le persone obese tendono ad avere altri gravi problemi di salute, dalle malattie cardiache ad alcuni tipi di cancro, all’apnea notturna e alla steatosi epatica (il cosiddetto fegato grasso), quindi perdere peso dovrebbe migliorare la loro salute in generale. Ovviamente succede, ma la ricerca ha dimostrato che c’è dell’altro. Uno studio condotto su più di 17.600 pazienti sovrappeso e obesi provenienti da 41 paesi che avevano assunto il semaglutide ha riscontrato che i partecipanti avevano perso circa il 10 per cento del loro peso corporeo e avevano avuto il 20 per cento in meno di eventi coronarici gravi, ictus, attacchi cardiaci e mortalità per qualsiasi causa. La cosa fondamentale è che questi miglioramenti cardiovascolari hanno preceduto di molto qualsiasi significativa perdita di peso.

Nelle persone che soffrono di malattie cardiovascolari, i farmaci glp-1 agiscono in parte legandosi ai suoi recettori sulle cellule cardiache e sui vasi sanguigni. Questo contribuisce a un migliore controllo della pressione e dei livelli di grasso nel sangue. I farmaci aiutano anche le cellule cardiache a usare il glucosio in modo più efficiente e a ridurre lo stress ossidativo, cioè il danno causato da molecole altamente reattive che sono i sottoprodotti del metabolismo delle cellule. È stato dimostrato che il semaglutide stimola anche la produzione di monossido di azoto, che rilassa i vasi e aiuta a migliorare il flusso sanguigno verso il cuore.

È la capacità dei farmaci glp-1 di agire su vari problemi contemporaneamente a renderli così interessanti. Molte persone a rischio di malattie cardiache o di diabete possono essere sovrappeso, avere la pressione alta o avere troppo zucchero o grassi malsani nel sangue. Esistono farmaci per affrontare ciascuno di questi problemi individualmente, ma gli agonisti del glp-1 si comportano come un coltellino svizzero molecolare. Gli endocrinologi hanno notato qualcosa di simile nel diabete di tipo 2: gli agonisti del glp-1 migliorano la maggior parte dei problemi principali di questa malattia, tra cui il calo della secrezione di insulina e il suo assorbimento nei tessuti periferici come i muscoli.

Daniel Drucker, uno scienziato del Lunenfeld-Tanenbaum research institute di Toronto, in Canada, afferma che i recettori glp-1 “sembrano consentire alle cellule di mantenersi più sane e di avere un rischio di morte più basso”. Questo effetto protettivo si verifica in molti organi in cui le cellule hanno recettori glp-1 o possono essere raggiunte dall’ormone (o da un farmaco): nel fegato può migliorare il funzionamento e ridurre i livelli di grasso, nel caso delle malattie renali croniche può ridurre gli esiti avversi e la morte, indipendentemente dalla capacità di controllare la glicemia.

Gli agonisti del glp-1 agiscono anche su alcune cellule del sistema immunitario in tutto il corpo per ridurre la produzione di molecole infiammatorie come le citochine. L’infiammazione fa parte della risposta immunitaria naturale dell’organismo a lesioni o infezioni. Ma l’infiammazione cronica può finire per danneggiare i tessuti ed è una grave causa di problemi come il cancro e le malattie cardiovascolari, neurodegenerative e autoimmuni. Quindi ridurla sarebbe un progresso.

Il gpl-1 è già noto anche per il suo ruolo nella riduzione delle infiammazioni dell’intestino, che dopo un pasto è altamente soggetto alle infezioni. Ma quando le persone soffrono di shigella, salmonella o qualsiasi tipo di diarrea infettiva, Drucker afferma che i livelli di glp-1 aumentano “da dieci a venti volte”. L’ormone si lega alle cellule immunitarie presenti nell’organo per mantenere bassa l’infiammazione.

La riduzione dell’infiammazione è il filo conduttore che spiega perché i pazienti che assumono agonisti del glp-1 per il diabete o l’obesità riferiscono miglioramenti anche in altre malattie, come l’artrite, la colite ulcerosa o la nebbia cognitiva post-covid. Fatima Stanford, che studia l’obesità presso il Massachusetts general hospital e la Harvard medical school, negli Stati Uniti, afferma che le persone affette da gotta e altre malattie reumatiche hanno visto migliorare i loro sintomi dopo l’assunzione di farmaci glp-1 per la perdita di peso. Inoltre è stato dimostrato che agiscono sulle infiammazioni della pelle, del fegato, dei reni e perfino del cervello.

Non tutti questi organi hanno recettori glp-1 sulla superficie delle loro cellule né hanno cellule immunitarie attivate dal glp-1 nelle vicinanze. Il motivo per cui beneficiano degli effetti antinfiammatori degli agonisti del glp-1 sta nel modo in cui questi farmaci agiscono sul cervello.

Il cervello ha recettori glp-1 in abbondanza e, sebbene pochissimi farmaci sembrino essere in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (il filtro che protegge il cervello dalle sostanze nocive), alcuni esperimenti hanno dimostrato che gli agonisti del glp-1 possono comunque attivare percorsi che trasmettono segnali a questi recettori profondi.

Non è chiaro esattamente come funzionino, ma è stato dimostrato che se i recettori glp-1 del cervello dei topi sono bloccati, i farmaci non sono più in grado di ridurre l’infiammazione nel corpo. Questa scoperta, pubblicata a gennaio del 2024 dal dottor Drucker e dai suoi colleghi, suggerisce l’esistenza di una rete di comunicazione tra l’intestino, il cervello e il sistema immunitario in grado di controllare l’infiammazione generale. Questa rete influisce sulla salute di organi come la pelle, i polmoni e i muscoli, che hanno pochi recettori glp-1 o non ne hanno affatto.

Dato che riducono l’infiammazione e migliorano la salute dei neuroni del cervello, i farmaci glp-1 hanno anche suscitato interesse nel trattamento di malattie neurodegenerative come l’alzheimer. Finora la ricerca ha dimostrato che nei roditori i farmaci glp-1 possono migliorare l’apprendimento e la memoria e ridurre l’accumulo di proteine chiamate amiloidi nel cervello. Riducono anche la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo, due fattori che contribuiscono all’alzheimer. Un recente studio preliminare dell’Imperial college di Londra su più di duecento pazienti affetti da una leggera forma di alzheimer trattati con liraglutide ha rilevato che, dopo un anno, il restringimento del cervello si era ridotto di quasi il 50 per cento e il declino cognitivo fino al 18 per cento.

Questi dati hanno suscitato l’entusiasmo di endocrinologi come Caroline Messer, la fondatrice di Well by Messer, una clinica per i problemi di metabolismo e obesità di New York. Messer sente il dovere di usare gli agonisti del glp-1 per trattare i pazienti quando lo ritiene opportuno ed è felice di prescrivere semaglutide e tirzepatide a quelli con un decadimento cognitivo lieve, o un alzheimer precoce.

Questo prima ancora che l’efficacia dei princìpi attivi sia stata certificata dal tipo di studi clinici che le autorità di regolamentazione considerano determinanti. Ma Messer sostiene che alcuni pazienti non possono permettersi di aspettare, e che i farmaci glp-1 sono già considerati sicuri. Anche se dovessero dimostrarsi inefficaci per la perdita di memoria, la loro capacità di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e ictus è già nota. Secondo Messer ci sono molti collegamenti tra diabete e alzheimer, come l’aumento della resistenza all’insulina e dello stress ossidativo. Alcuni hanno perfino definito l’alzheimer un “diabete di tipo 3”, perché sembra essere legato alla resistenza all’insulina nel cervello.

Un altro uso promettente per gli agonisti del glp-1 nasce dal motivo principale del loro sorprendente successo come trattamento per la perdita di peso: la capacità di interagire con i meccanismi del cervello legati al desiderio e al sistema di ricompensa. L’analisi delle cartelle cliniche suggerisce tassi più bassi di disturbi nuovi o ricorrenti da uso di cannabinoidi in chi assume semaglutide per altri motivi. E da uno studio recente è emerso che i pazienti che abusavano di oppioidi o di alcol, a cui venivano somministrati farmaci glp-1 per altri motivi, avevano un minor rischio di overdose da oppioidi e si ubriacavano meno spesso. Una ricerca sulle scimmie ha dimostrato che il liraglutide può ridurre il consumo di alcol, anche se finora i risultati degli studi sugli esseri umani sono stati inconcludenti.

Man mano che l’uso dei farmaci glp-1 aumenta, si moltiplicano le segnalazioni aneddotiche dei loro effetti positivi. Un beneficio comune è che sono molto efficaci nel migliorare il comportamento legato alla dipendenza da droghe e alcol. Messer dice di aver perso il conto di quante persone le hanno detto che le sue prescrizioni hanno salvato il loro matrimonio.

Se questi farmaci dovessero effettivamente attenuare le dipendenze, potrebbero essere ampiamente usati nel trattamento dell’abuso di alcol, tabacco e altre sostanze. Nel 2023 Leandro Vendruscolo, un neurofarmacologo del National institute on drug abuse statunitense, ha scritto su Science che il semaglutide è il “farmaco più entusiasmante degli ultimi decenni”. Kyle Simmons, un farmacologo dell’Oklahoma state university center for health science, si è chiesto se il successo delle sperimentazioni avrebbe determinato per la scienza delle dipendenze un “momento Prozac”, riferendosi all’introduzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ssri) per trattare la depressione e la loro diffusione in molte altre aree della psichiatria.

C’è un altro campo della medicina in cui gli agonisti del glp-1 stanno suscitando scalpore: l’invecchiamento. Il ritornello è ormai familiare: gli scienziati sanno che questi farmaci mantengono le cellule più sane e riducono l’infiammazione, lo stress ossidativo e la morte cellulare, i maggiori fattori di rischio dell’invecchiamento e delle malattie associate. A febbraio del 2024 Michael Leone e Nir Barzilai dell’Albert Einstein college of medicine di New York hanno esaminato i farmaci approvati dalle autorità di regolamentazione che si pensava potessero prolungare la durata della vita e li hanno classificati in base alla loro capacità di affrontare i fattori dell’invecchiamento. Su dodici farmaci o classi di farmaci, i glp-1 sono arrivati quarti. Due di quelli che hanno ottenuto un punteggio più alto, la metformina e gli inibitori sglt2, sono anch’essi farmaci per il diabete.

Ogni volta che si parla di questi farmaci emerge il problema del loro costo e della necessità di prenderli per tutta la vita. Entrambe le preoccupazioni si riveleranno probabilmente temporanee. In futuro l’aumento della concorrenza e l’introduzione di versioni generiche abbasseranno i prezzi e amplieranno l’accesso alle cure. I paesi negozieranno sconti. Le aziende indiane e cinesi stanno già facendo a gara per realizzare versioni generiche dei farmaci glp-1 quando i brevetti scadranno nei loro paesi.

Si spera anche che nuove formulazioni miglioreranno l’efficacia di quelle attuali e che si troverà il modo per ridurre i loro effetti collaterali, dalla perdita di massa muscolare ai disturbi gastrointestinali, e per eliminare la necessità di iniettarli. Diverse aziende stanno sperimentandone la formulazione in pillole, più economiche da produrre e distribuire, che probabilmente aumenterebbero di molto la loro accessibilità.

Dato che questi farmaci hanno dimostrato di funzionare per un’ampia gamma di malattie, la domanda dei medici e dei pazienti aumenterà. Quando i limiti di produzione saranno superati, i governi dovranno affrontare calcoli complessi per capire per quali malattie sono convenienti e quale sarà l’impatto complessivo che la prescrizione dei nuovi farmaci avrà sui bilanci della sanità.

Non è ancora chiaro se i pazienti dovranno continuare a prendere questi farmaci a vita, e quali saranno i costi e i benefici. I rischi dell’uso a lungo termine in pazienti non diabetici, per esempio, non sono stati ancora completamente compresi. Quindi le stime sul loro uso rimangono ipotetiche. Potrebbero far risparmiare sulle spese per la prevenzione e la cura delle malattie croniche, ma questo beneficio è difficile da quantificare e oggi i fondi assegnati alla prevenzione sono molto minori di quelli disponibili per il trattamento delle malattie esistenti. È probabile che i sistemi sanitari pubblici saranno molto lenti nell’adottare questi farmaci come trattamento preventivo.

I farmaci glp-1 stanno già avendo un enorme impatto sull’industria farmaceutica, con un gran numero di nuove formulazioni in fase di sviluppo. Ma anche altri tipi di aziende ne stanno sentendo gli effetti. Alcuni sono ovvi: l’industria alimentare, per esempio, teme che il successo dei farmaci possa ridurre i suoi profitti.

Nel 2023 la Morgan Stanley ha pubblicato una ricerca condotta su trecento persone. È emerso che l’uso dei farmaci provoca una riduzione dell’apporto calorico tra il 20 e il 30 per cento, e che questo potrebbe avere implicazioni a lungo termine per le aziende alimentari, in particolare quelle che vendono cibi poco salutari come i prodotti ad alto contenuto di grassi, zuccheri e sale. Ma le abitudini alimentari non cambieranno da un giorno all’altro. I settori dell’alimentazione e della ristorazione hanno tutto il tempo per adattarsi offrendo porzioni più piccole e alternative più sane.

Altri studiosi hanno previsto un aumento dell’interesse per la forma fisica e l’abbigliamento sportivo nelle persone che erano sovrappeso e vogliono evitare di perdere massa muscolare. Alcuni ipotizzano anche che l’impatto psicologico della perdita di peso potrebbe provocare un aumento dell’interesse per i cosmetici.

Le implicazioni commerciali per altre aziende stanno appena emergendo. Prendiamone una delle meno ovvie: l’aviazione. Nel 2023 la banca d’investimento Jefferies ha calcolato che se il passeggero medio della United Airlines dovesse perdere quattro chili e mezzo, la compagnia risparmierebbe 80 milioni di dollari all’anno di carburante.

L’arrivo dei farmaci glp-1 ha anche cambiato la percezione dell’obesità: non è più considerata un effetto della mancanza di forza di volontà, ma come una malattia cronica da cui il corpo non si libera mai completamente. Il diabete e l’obesità sono solo l’inizio. Pochi farmaci, e forse nessuno, hanno promesso di avere un effetto così rivoluzionario sulla salute umana, la longevità e la felicità. ◆ bt