La modifica genetica fatta dai ricercatori aveva potenziato un segnale di comunicazione chiave che andava dal cervello al resto del corpo. Grazie alla modifica, un gruppo specifico di neuroni nell’ipotalamo, il centro di controllo fisiologico che si trova in profondità nel cervello, era rimasto attivo mentre gli animali invecchiavano. Il team di Imai ha scoperto che questi neuroni inviano segnali alle riserve di grasso dell’animale attraverso il sistema nervoso simpatico, una rete di nervi che trasporta messaggi dal cervello al resto del corpo. In risposta al messaggio, il grasso del topo brucia i lipidi e secerne un segnale a lunga distanza noto come nicotinamide fosforibosiltransferasi (Nampt) che previene i danni legati all’invecchiamento in altre parti del corpo, incluso l’ipotalamo stesso.

Il team di Imai ha scoperto che con l’età i neuroni responsabili del segnale iniziale si indeboliscono. “Di conseguenza”, spiega il biologo, le riserve di grasso “non ricevono la giusta stimolazione” e gli animali accumulano grasso, diventano sedentari e producono meno Nampt. In altre parole, l’interruzione della comunicazione induce il declino fisico, e contrastarla sembra mantenere i topi più in forma.

Imai e i suoi colleghi fanno parte del gruppo sempre più numeroso di scienziati che studiano come una migliore comunicazione tra organi e tessuti – il cervello, il fegato e tessuti apparentemente meno loquaci come muscoli e ossa – potrebbe prevenire i danni dell’età. “Se vogliamo capire il processo di invecchiamento dobbiamo capire la comunicazione tra gli organi”, dice il genetista Norbert Perrimon della Harvard medical school. Nel 2023 lo statunitense National institute on aging ha invitato la comunità scientifica a sondare questa connessione. Anche se la ricerca è ancora in fase iniziale, “siamo sempre più convinti” che un difetto di comunicazione tra gli organi provochi il declino, afferma Dongsheng Cai, neuroendocrinologo dell’Albert Einstein college of medicine.

Diversi laboratori hanno cominciato a sperimentare modi per contrastare i problemi di comunicazione interorgano negli animali. Se gli scienziati riusciranno a estendere queste scoperte all’invecchiamento umano, Imai e altri sperano che interventi simili possano rivelarsi un modo per rallentare il deterioramento fisico.

Negli ultimi due decenni i ricercatori hanno scoperto che i segnali a lunga distanza non riguardano solo alcune ghiandole e organi – come pancreas, tiroide, testicoli e ovaie – che producono ormoni familiari come l’insulina e il testosterone. Sembra che quasi tutti gli organi e i tessuti si bombardino a vicenda con un’enorme varietà di messaggi molecolari. Per esempio, il grasso invia più di cento molecole diverse che possono essere segnali, e i muscoli ne inviano più di seicento. Anche le ossa, a lungo ritenute meno comunicative, si rivelano piuttosto loquaci, inviando messaggi ai muscoli, al cervello e ad altri organi.

Quest’ampia rete di segnalazione comprende anche il sistema nervoso. Oltre a identificare segnali molecolari finora sconosciuti, i ricercatori hanno rinnovato le vecchie mappe del sistema nervoso per includere nuovi circuiti con connessioni inaspettate. “Stiamo ridefinendo l’anatomia”, afferma Ana Domingos, neuroscienziata dell’università di Oxford.

Il chiacchiericcio tra organi può avere profondi effetti sulla salute. Quando per esempio i pazienti sviluppano la pancreatite, un’infiammazione del pancreas, “c’è una probabilità del 50 per cento che la reazione infiammatoria raggiunga i polmoni”, afferma Stefan Rose-John, biologo dell’università Christian-Albrecht di Kiel, in Germania. Le responsabili sono molecole che il pancreas rilascia nel sangue. E quando l’infiammazione arriva ai polmoni, la metà delle volte risulta fatale, dice.

Gli scienziati hanno appena cominciato a catalogare la cacofonia del corpo. Il sangue, per esempio, è ricco di molecole che possono essere messaggi tra gli organi, capaci di controllare alcuni aspetti della fisiologia o influire sull’invecchiamento. Anche le sostanze che non somigliano ai segnali già noti potrebbero agire da messaggere: per esempio, è risultato che gas come il monossido d’azoto possono influire sugli organi. Tuttavia non è sufficiente individuare plausibili molecole di segnalazione come le proteine nel sangue, afferma Ilia Droujinine, biologo molecolare dello Scripps research. “Se scattassimo un’istantanea del sangue, non sapremmo da dove provengono le proteine e dove stanno andando”.

Nel 2021 Droujinine, Perrimon e i suoi colleghi hanno messo a punto una tecnica per identificare potenziali segnali interorgano. Il loro metodo prevede la modifica genetica di un particolare organo all’interno di un animale, in modo che le sue cellule applichino un marcatore, la molecola biotina, alle proteine che devono essere secrete. Quando le proteine marcate lasciano il loro organo di origine e viaggiano nel corpo, portano un’etichetta che indica la loro origine. Testando la tecnica sui moscerini della frutta, i ricercatori hanno scoperto che le proteine viaggiavano dai muscoli degli animali alla testa e si spostavano dal corpo grasso, il principale deposito di energia degli insetti, alle loro zampe. Secondo un follow-up del 2022 condotto da un gruppo che comprendeva Droujinine e Perrimon, le molecole cariche di biotina viaggiavano da un tessuto all’altro anche nei topi.

Non tutte le proteine individuate con questa tecnica sono messaggi, avverte Droujinine. Alcune potrebbero semplicemente andare alla deriva nel sangue, e i ricercatori dovranno escluderle. Ma una volta che ci sarà un elenco completo dei segnali interorgano, dice Perrimon, “potremo procedere sistematicamente e chiederci come cambiano durante il processo di invecchiamento”.

Lavorando sui moscerini della frutta, il biologo molecolare Hongjie Li del Baylor college of medicine e i suoi colleghi hanno sviluppato un’altra tecnica per compilare l’elenco: sequenziare le molecole di rna messaggero (mRna) di tutte le cellule del corpo di un moscerino. Ogni mRna contiene le istruzioni per la produzione di una proteina specifica. Analizzando le varietà di mRna, i ricercatori possono individuare le molecole segnale e i loro recettori, collegarli a organi specifici e dedurre potenziali vie di trasmissione. Per esempio, se i muscoli di un moscerino producono un particolare segnale proteico e il suo grasso produce il recettore corrispondente, i due potrebbero essere in contatto.

In un preprint pubblicato su bioRxiv, Li e il suo team hanno identificato tre organi che comunicano con il cervello negli insetti. Studi precedenti di altri scienziati ne avevano già individuati due, il grasso e l’intestino, ma il gruppo di Li ha scoperto che il cervello del moscerino comunica anche con i suoi organi riproduttivi. Questa interazione non sorprende, dice Li: “Dopotutto, la maggior parte degli organi è più o meno controllata dal cervello”. Tuttavia, dice, i ricercatori hanno confermato l’esistenza di questo canale di trasmissione tramite diverse prove.

Sta anche emergendo un quadro più chiaro di come il cervello comunica con organi distanti. I primi anatomisti avevano mappato il sistema nervoso tramite la dissezione, dice Domingos. Ma oggi microscopi migliori, marcatori per l’etichettatura di particolari tipi di neuroni e nuove tecniche in grado di rendere trasparente il corpo di un animale hanno rivelato nuovi circuiti ed escluso connessioni a lungo ritenute esistenti.

Per esempio, le prove suggerivano che i nervi del sistema simpatico si collegassero al principale tipo di grasso, il tessuto adiposo bianco, ma i ricercatori non sono stati in grado di confermare questa connessione diretta negli animali vivi. Nel 2015 Domingos e i suoi colleghi hanno esaminato il grasso nei fianchi di topi vivi e hanno scoperto che i nervi e le cellule adipose entrano in contatto con fibre nervose che sembrano connesse alle singole cellule adipose.

Il team di Domingos ha anche identificato un messaggio veicolato da queste connessioni. Stimolando i neuroni simpatici hanno scoperto che le cellule adipose rispondevano digerendo i lipidi. Si era sempre pensato che gli ormoni stimolassero la degradazione dei lipidi, ma lo studio di Domingos e i risultati di altri gruppi, tra cui quello di Imai, che ha individuato neuroni specifici, indicano che il sistema nervoso simpatico svolge un ruolo più importante del previsto nel metabolismo.

Il team di Imai ha dimostrato che questo legame tra cervello e corpo si indebolisce con l’età. I ricercatori hanno scoperto che quando i topi invecchiano e i neuroni nell’ipotalamo diventano meno attivi, i nervi simpatici si ritirano dal tessuto adiposo bianco. Di conseguenza il tessuto riceve meno stimolazioni nervose e produce meno Nampt, la molecola che protegge l’ipotalamo e altri tessuti, potenzialmente innescando un circolo vizioso di malfunzionamento. Quale sia la causa di questo declino non è chiaro, dice Imai, ma la responsabile potrebbe essere l’infiammazione dell’ipotalamo, del tessuto adiposo bianco o di entrambi.

Anche il cuore perde le connessioni nervose chiave con il cervello mano a mano che i topi invecchiano, come ha riscontrato nel 2023 la biologa cardiovascolare Stefanie Dimmeler dell’università Goethe di Francoforte, in Germania. Esaminando i cuori di topi giovani e vecchi, lei e i suoi collaboratori hanno scoperto che con l’invecchiamento le fibre nervose scomparivano dal ventricolo sinistro, la sezione del cuore che pompa il sangue nella maggior parte del corpo. Ma invece di morire, le fibre si ritraevano, scollegandosi dal muscolo cardiaco. Questo cambiamento riduceva la variabilità della frequenza cardiaca, cioè la misura delle normali fluttuazioni della frequenza cardiaca. La diminuzione della variabilità può significare che il controllo del sistema nervoso sul cuore ha qualcosa che non va. Un calo della variabilità della frequenza cardiaca con l’avanzare dell’età si verifica anche negli esseri umani, e sembra suggerire una morte prematura.

Il fattore scatenante della ritrazione dei nervi, hanno scoperto Dimmeler e colleghi, sono le cellule senescenti, cellule danneggiate che si accumulano nei tessuti con l’età. Quando i ricercatori hanno eliminato le cellule senescenti dal cuore dei topi trattando gli animali con due farmaci, i nervi si sono ricollegati. Ora stanno cercando di capire se questo fenomeno avviene anche nelle persone anziane, ma “non è così facile lavorare su cuori umani sani”, dice Dimmeler.

Studiando gli animali, i ricercatori hanno scoperto altri casi in cui l’alterazione della comunicazione interorgano provoca il declino fisico o accelera l’invecchiamento. Il genetista Hua Bai della Iowa state university e i suoi colleghi hanno scoperto che quando i moscerini della frutta invecchiano, il loro equivalente del fegato aumenta la produzione di una molecola immunitaria che provoca infiammazione, la citochina. A sua volta, questa proteina porta il cuore degli insetti a battere in modo anomalo. Per rilevare i cambiamenti del ritmo cardiaco i ricercatori hanno usato la fotografia ad alta velocità, non minuscole macchine per elettrocardiogramma. Non è chiaro se il battito alterato sia dannoso per i moscerini, dice Bai, ma i mammiferi producono una citochina equivalente, la Il-6, i cui livelli aumentano con l’età, e questo suggerisce che un effetto simile potrebbe verificarsi anche negli esseri umani e contribuire all’indebolimento del cuore con l’avanzare dell’età.

Un altro classico animale studiato in laboratorio, il nematode Caenorhabditis elegans, ha fornito ulteriori prove che collegano l’invecchiamento al chiacchiericcio tra gli organi. I mitocondri, gli organelli che producono energia nelle cellule, con il tempo possono subire danni a causa delle specie reattive dell’ossigeno, dei sottoprodotti nocivi del metabolismo o di altri fenomeni. Di conseguenza le proteine di questi organelli possono cominciare a ripiegarsi in modo sbagliato. Queste proteine deformi possono a loro volta ridurre la capacità dei mitocondri di produrre l’energia di cui le cellule hanno bisogno. Mentre le proteine si accumulano, possono anche innescare una serie di cambiamenti protettivi noti come “risposta a proteine mitocondriali malpiegate”, che ripristina il corretto ripiegamento delle proteine e distrugge quelle danneggiate .

Ma le cellule non si limitano ad aggiustare i propri organelli. Inviano messaggi di avvertimento che si diffondono tra gli organi, innescando la risposta a proteine malpiegate anche nei mitocondri di tessuti distanti, come hanno scoperto il biologo molecolare Andrew Dillin dell’Università della California a Berkeley e i suoi colleghi. “Lo stress di un organo può essere trasmesso a un altro organo per proteggerlo”, dice Dillin. La risposta impedisce alle proteine dei tessuti che ricevono il messaggio di ripiegarsi in modo errato.

Questo effetto protettivo aumenta la longevità. Nel 2023 Dillin e colleghi hanno rivelato che stimolando la risposta a proteine malpiegate in alcune cellule del sistema nervoso, la reazione si è verificata anche nell’intestino. Alcuni vermi hanno vissuto oltre il 20 per cento più del normale. Tuttavia l’evidenza suggerisce che con l’invecchiamento la risposta alle proteine mitocondriali deformate a volte funziona troppo bene e diventa distruttiva.

Se i canali di comunicazione interorgano mappati negli animali fossero altrettanto potenti negli esseri umani, potrebbero ispirare nuovi modi per trattare malattie specifiche e forse anche contrastare l’invecchiamento stesso. Li, per esempio, immagina nuovi trattamenti contro la neurodegenerazione basati sui suoi studi sui legami tra il cervello e i tessuti distanti del moscerino della frutta. Le potenziali terapie spesso non riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica, lo strato che protegge il cervello, ma i risultati del suo team fanno pensare che i medici potrebbero agire su un organo più accessibile, che poi trasmetterebbe i benefici al cervello tramite messaggi capaci di attraversare la barriera.

Delle migliaia di messaggi interorgano che attraversano il corpo, alcuni sembrano particolarmente promettenti per gli usi medici. Tra questi c’è l’osteocalcina, un ormone prodotto dalle ossa che è una delle proteine più abbondanti nel corpo. All’inizio gli scienziati si aspettavano che la molecola rafforzasse lo scheletro, e che perderla avrebbe indebolito le ossa. Ma a metà degli anni novanta il genetista statunitense Gerard Karsenty e i suoi colleghi hanno modificato dei topi per fare in modo che non avessero osteocalcina, e hanno scoperto che “i loro scheletri erano perfetti”, dice.

Studi successivi hanno dimostrato che invece di rafforzare le ossa, l’osteocalcina induce una varietà di benefici metabolici. Per esempio, stimola il fegato a rilasciare più insulina e i muscoli ad assorbire il glucosio durante l’esercizio fisico. Nel 2013 il team di Karsenty ha sorpreso gli altri ricercatori del settore dimostrando che i topi privi di osteocalcina non superano i test di memoria standard, il che fa pensare che il segnale sia anche cruciale per la cognizione.

Dati i suoi numerosi effetti positivi, “l’osteocalcina potrebbe contrastare alcune manifestazioni dell’invecchiamento”, afferma Karsenty. Lui e i suoi colleghi stanno ora studiando topi geneticamente modificati in modo da produrre più osteocalcina per vedere se vivono più a lungo. È improbabile che l’ingegneria genetica sia un modo pratico per fermare l’invecchiamento negli esseri umani, ma gli scienziati hanno anche sviluppato una molecola che nei topi aumenta i livelli di osteocalcina. Se il composto è sicuro nei roditori sarà possibile testarlo anche sugli umani, dice Karsenty.

Imai pensa che anche le scoperte del suo team sull’ipotalamo e sulla Nampt potrebbero essere la base per nuovi trattamenti. La Nampt rilasciata dal grasso è impacchettata in sfere lipidiche chiamate vescicole extracellulari (ev). I ricercatori hanno dimostrato che le infusioni di vescicole extracellulari piene di Namtp prelevate da topi giovani consentono ai roditori più anziani di vivere il 10 per cento più a lungo. Imai pensa che le vescicole extracellulari delle persone potrebbero essere raccolte e congelate. I pazienti più anziani che hanno bisogno di un’iniezione di energia o che cercano di rallentare l’invecchiamento potrebbero essere sottoposti a infusioni di vescicole extracellulari che sono state immagazzinate: sarebbe come ricevere una dose della propria giovinezza. “Si potrebbe fare un mese, sei mesi o anche un anno dopo che sono state raccolte”, dice.

Come le altre possibili strategie per sfruttare la comunicazione tra organi per combattere l’invecchiamento, quella di Imai per ora è solo un’idea, costruita sugli indizi incoraggianti degli studi sui moscerini e i topi. Per ora lui e gli altri ricercatori stanno ancora cercando di decifrare quello che gli organi si dicono, e quali indizi sulla giovinezza e sulla mortalità si nascondono in quel chiacchiericcio. ◆ bt